스테롤조절요소결합단백질

Sterol regulatory element-binding protein
스테롤조절요소결합전사인자1
Sterol Regulatory Element Binding Protein 1A.png
폴리데옥시리보뉴클레오티드를 [1]사용한 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1A의 X선 결정학.
식별자
기호.SREBF1
NCBI유전자6720
HGNC11289
옴184756
PDB오전 1시
참조NM_004176
유니프로트P36956
기타 데이터
궤적17장 페이지 11.2
스테롤조절요소결합전사인자2
식별자
기호.SREBF2
NCBI유전자6721
HGNC11290
옴600481
참조NM_004599
유니프로트문제 12772
기타 데이터
궤적22장 문제 13

스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)은 스테롤 조절 요소 DNA 배열 TCACNCCAC에 [2]결합하는 전사 인자이다.포유류의 SREBP는 SREBF1 및 SREBF2 유전자에 의해 부호화된다.SREBP는 전사 [3]인자의 기본 나선 루프 나선 류신 지퍼 클래스에 속한다.불활성화 SREBP는 핵외피막과 소포체막에 부착된다.스테롤 수치가 낮은 세포에서 SREBP는 핵에 전위하는 수용성 N말단 도메인으로 분해된다.이러한 활성화된 SREBP는 특정 스테롤 조절 요소 DNA 배열에 결합하며, 따라서 스테롤 [4][5]생합성에 관여하는 효소의 합성을 상향 조절한다.스테롤은 SREBP의 분열을 억제하기 때문에 부피드백루프를 통해 추가 스테롤의 합성이 감소한다.

Isoforms

포유류의 게놈은 두 개의 SREBP 유전자(SREBF1과 SREBF2)를 가지고 있다.

  • SREBP-1 표현은 SREBP-1a와 -1c의 두 가지 다른 Isoform을 생성합니다.SREBP-1 유전자에 대해 다른 전사 시작 부위의 사용으로 인해 이러한 등소 형태는 첫 번째 엑손에서 다르다.SREBP-1c는 또한 랫드에서 ADD-1로 확인되었다. SREBP-1c는 de novo 지방 [6]형성에 필요한 유전자를 조절하는 역할을 한다.
  • SREBP-2는 콜레스테롤 [6]대사의 유전자를 조절한다.

기능.

SREB 단백질은 콜레스테롤 생합성 및 흡수 및 지방산 생합성에 간접적으로 필요하다.이러한 단백질은 비대칭 스테롤 조절 요소(StRE)와 함께 작동합니다.SREBP는 E-box 결합 Helix-Loop-Helix(HLH) 단백질과 유사한 구조를 가지고 있다.단, E박스결합성 HLH단백질과는 달리 아르기닌잔기를 티로신으로 치환하여 StRE를 인식할 수 있도록 하여 [7]막생합성을 조절한다.

작용 메커니즘

caption
SREBP 단백질 분해 분열에 의한 활성화.SREBP 전구체는 패밀리 단백질과의 긴밀한 관련성을 통해 막에 유지된다.적절한 조건에서 SCAP는 INSIG에서 분리하여 ER에서 골지 기기로 SREBP 전구체를 호위한다.일단 두 개의 단백질 분해효소 및 는 전구 단백질을 순차적으로 분해하여 SREBP의 성숙한 형태를 세포질로 방출합니다.성숙한 형태는 그 후 핵으로 이동하며, 거기서 콜레스테롤 섭취 또는 콜레스테롤 합성에 관여하는 유전자의 프로모터를 활성화시킨다.SREBP 처리는 세포 스테롤 함량에 의해 제어될 수 있다.

동물 세포는 매우 다양한 환경(지질 항상성)[8][9][10]에서 세포 내 지질(지방과 기름)의 적절한 수준을 유지합니다.예를 들어, 세포 콜레스테롤 수치가 필요한 수준 이하로 떨어지면, 세포는 콜레스테롤을 만드는 데 필요한 효소를 더 많이 만든다.이 반응의 주요 단계는 이러한 효소의 합성을 지시하는 mRNA 전사를 더 많이 만드는 것이다.반대로, 주변에 콜레스테롤이 충분히 있을 때, 세포는 그러한 mRNA를 만드는 것을 멈추고 효소의 수치가 떨어집니다.그 결과, 세포는 콜레스테롤이 충분해지면 생산을 중단한다.

SREBP 경로 조절 단백질 분해(RIP)에서 이 조절 피드백 기계의 주목할 만한 특징이 처음 관찰되었다.그 후, RIP는 박테리아에서 인간에 이르는 거의 모든 유기체에서 사용되는 것으로 밝혀졌으며 발달에서 신경변성까지 광범위한 과정을 조절한다.

SREBP 경로의 특징은 막결합전사인자 SREBP의 단백질 분해 방출이다.단백질 분해 분열은 세포질을 통해 핵으로 이동하도록 풀어준다.일단 핵에 들어가면, SREBP는 지질 생성에 필요한 효소를 코드하는 유전자의 제어 영역에서 발견되는 특정 DNA 배열(스테롤 조절 요소 또는 SRE)에 결합할 수 있습니다.DNA에 대한 이러한 결합은 표적 유전자의 전사를 증가시킨다.

~120kDa SREBP 전구 단백질은 단백질 중간에 있는 막-스판 나선형 2개에 의해 소포체(ER)와 핵 외피의 막에 고정된다.전구체는 아미노 말단 전사 인자 도메인과 COOH 말단 조절 도메인이 모두 세포질을 향하도록 막에 머리핀 방향을 가진다.두 개의 막 스팬 헬리크는 ER의 내강에 있는 약 30개의 아미노산의 고리에 의해 분리됩니다.전사 활성 아미노 말단 도메인의 방출에는 두 개의 분리된 부위 특이적 단백질 분해 분열이 필요하다.이러한 분열은 사이트 1 단백질 분해효소(S1P)와 사이트 2 단백질 분해효소(S2P)라고 불리는 두 개의 다른 단백질 분해 효소에 의해 수행됩니다.

S1P 및 S2P와 더불어, 전사 활성 SREBP의 조절 방출은 각각의 카르복시 말단 도메인 간의 상호작용에 의해 SREBP와 복합체를 형성하는 콜레스테롤 감지 단백질 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)을 필요로 한다.SCAP는 또 다른 ER-거주막 단백질인 INSIG와 가역적으로 결합할 수 있다.INSIG와 SCAP에 결합하는 스테롤이 존재하는 경우 INSIG와 SCAP도 서로 결합합니다.INSIG는 항상 ER 막에 존재하므로 SCAP가 INSIG에 결합되어 있는 경우 SREBP-SCAP 복합체는 ER에 남아 있습니다.스테롤 수치가 낮으면 INSIG와 SCAP는 더 이상 결합하지 않습니다.그런 다음 SCAP는 ER에서 골지 기기로 이동하는 COPII 소포에 포함된 단백질(MELADL)의 일부를 노출시키는 구조 변화를 겪는다.이 소포에서 SCAP는 SREBP와 함께 골지로 운반됩니다.SREBP 분할의 조절은 필요할 때만 분할이 발생하도록 보장하기 위해 세포 내 막에 의해 정의된 진핵세포의 주목할 만한 특징인 세포 내 구획화를 사용한다.

Golgi 장치에 들어가면 SREBP-SCAP 복합체는 활성 S1P를 만나게 됩니다. S1P는 사이트 1에서 SREBP를 절단하여 두 부분으로 나눕니다.각 반쪽은 여전히 막-스판 나선을 가지고 있기 때문에, 각 반쪽은 막에 묶여 있습니다.새로 생성된 SREBP의 아미노 말단 절반(분자의 '비즈니스 엔드')은 그 후 막-스판나선 내에 있는 부위-2에서 분해된다.이것은 특이한 금속단백질가수분해효소인 S2P의 작품이다.이것은 SREBP의 세포질 부분을 방출하고, 그것은 표적 유전자의 전사를 활성화하는 핵으로 이동한다(예: LDL 수용체 유전자).

규정

스테롤이 없으면 SREBP가 활성화되어 콜레스테롤 [11]합성이 증가한다.

인슐린, 콜레스테롤 유도체, T3 및 기타 내인성 분자는 특히 설치류에서 SREBP1c 발현을 조절하는 것으로 입증되었다.연속 결실 및 돌연변이 분석에 따르면 SREBP(SRE) 및 LXR(LXRE) 응답 요소 모두 인슐린 및 콜레스테롤 유도체에 의해 매개되는 SREBP-1c 전사 조절에 관여한다.퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 알파(PPARα) 작용제는 인간 프로모터의 -453에서 DR1 요소를 통해 SREBP-1c 프로모터의 활성을 강화한다.PPARα 작용제는 LXR 또는 인슐린과 협력하여 지방 [12]형성을 유도한다.

분기사슬 아미노산이 풍부한 배지는 mTORC1/S6K1 경로를 통해 SREBP-1c 유전자의 발현을 자극한다.S6K1의 인산화는 비만 db/db 생쥐의 간에서 증가했다.또한 S6K1 shRNA를 코드하는 아데노바이러스 벡터를 이용한 db/db 마우스에서의 간 S6K1 고갈은 간 중 SREBP-1c 유전자 발현을 하향 조절하고 간 트리글리세리드 함량 및 혈청 트리글리세리드 [13]농도를 낮췄다.

mTORC1 활성화는 Akt 시그널링이 없는 상태에서 간 SREBP-1c를 자극하기에 충분하지 않으며, SREB-1 억제제를 코드하는 간 특이 전사물인 INSIG-2a의 mTORC1-의존 Akt-mediated 억제를 포함하도록 제안된 이 유도에 필요한 추가 다운스트림 경로의 존재를 보여준다.

FGF21은 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1c(SREBP-1c)의 전사를 억제하는 것으로 나타났다.FGF21의 과발현은 FFAs 처리에 의해 유도된 HepG2 세포에서 SREBP-1c와 지방산 합성효소(FAS)의 상향조절을 개선하였다.또한 FGF21은 SREBP-1c의 처리 및 핵전위에 관여하는 주요 유전자의 전사 수준을 억제하고 성숙한 SREBP-1c의 단백질 양을 감소시킬 수 있다.뜻밖에도 HepG2 세포에서 SREBP-1c의 과발현도 FGF21 프로모터 [15]활성을 감소시킴으로써 내인성 FGF21 전사를 억제할 수 있다.

또한 SREBP-1c는 갈색 지방 조직에서 [16]PGC1alpha 발현을 조직 특이적인 방식으로 상향 조절하는 것으로 나타났다.

Nur77은 간지질 대사를 조절하는 LXR 및 하류 SREBP-1c 발현을 [17]억제하는 것을 권장한다.

역사

SREBP는 댈러스에 있는 텍사스 대학 사우스웨스턴 메디컬 센터의 노벨상 수상자 마이클 브라운과 조셉 골드스타인의 연구실에서 설명되었습니다.이 주제에 관한 그들의 첫 출판물은 1993년 [3][18]10월에 나왔다.

레퍼런스

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외부 링크