랭클

RANKL
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RANKL에 결합하는 골세포 표면 수용체인 RANK와 혼동하지 마십시오.
TNFSF11
Protein TNFSF11 PDB 1s55.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스TNFSF11, CD254, ODF, OPGL, OPTB2, LANKL, TRANCKL2, sOdf, TNLG6B, 종양괴사인자 슈퍼패밀리 멤버 11, TNF 슈퍼패밀리 멤버 11
외부 IDOMIM : 602642 MGI : 1100089 HomoloGene : 2744 GenCard : TNFSF11
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

8600

21943

앙상블

ENSG00000120659

ENSMUSG000022015

유니프로트

O14788

O35235

RefSeq(mRNA)

NM_003701
NM_033012

NM_011613

RefSeq(단백질)

NP_003692
NP_143026

NP_035743

장소(UCSC)Chr 13: 42.56 ~42.61 MbChr 14: 78.51 ~78.55 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

핵 인자의Receptor 활성기 kappa-.mw-parser-output{font-family:".polytonic.남방 한계선 BibLit","SBL Greek",Athena,"EBGaramond","EB 개러 몬드 활자 12","Foulis Greek","Garamond Libre",Cardo,"Gentium Plus",Gentium,Garamond,"Palatino Linotype","DejaVu Sans","DejaVu Serif",FreeSerif,FreeSans,"Arial 유니 코드 MS","Lucida 썽 Unicode","Lucida Grande",Code2000,sans-serif}Β 항체(RANKL), 종양 괴사 인자 항체superfamily 멤버 11(TNFSF11), TNF-related으로 알려져 있다.Activation-induced하는 사이토카인(TRANCE),osteoprotegerin 리간드(OPGL), 그리고osteoclast 분화 인자(ODF), 주는 단백질은 인간의 TNFSF11 유전자에 의해 박혀 있다.[5][6]

RANKL은 Type II 막 단백질로 알려져 있으며 종양괴사인자(TNF)[7] 슈퍼패밀리의 구성원이다.RANKL은 면역 체계에 영향을 미치고 뼈 재생과 리모델링을 조절하는 것으로 확인되었다.RANKL은 세포 조절 유전자, osteoprotegerin(작전 계획단)의 구속력이 있는 파트너인 수용체 RANK을 위한 리간드와 Id4, Id2과 사이클린 D1.[8][9]RANKL의 단백질 수치를 수정하여 세포 증식을 조절하는 등 몇가지 조직과 장기에:골격근, 흉선, 간, 대장, 소장, 부신, osteoblast, m이상인 표현된다.ammarY샘 상피 세포, 전립선 및 [9]췌장.여러 장기에 걸친 RANKL 농도 수준의 변화는 조직 성장(특히 뼈 성장)과 신체 내 면역 기능에서 RANKL의 중요성을 재확인합니다.

조직발현상

RANKL 발현 수준은 이 배위자의 효과와 선형적으로 상관하지 않습니다.RANKL의 높은 단백질 발현은 일반적으로 폐, 흉선 및 림프절에서 검출된다.낮은 단백질 발현은 골수, 위, 말초 혈액, 비장, 태반, 백혈구, 심장, 갑상선, 골격근에서 발견됩니다.[9]골수가 낮은 수준의 RANKL을 발현하는 반면, RANKL은 적절한 뼈 대사에 중요한 역할을 한다.골아세포에서 발견되는 이 표면 결합 분자(CD254)는 뼈 흡수에 매우 중요한 골아세포를 활성화하는 역할을 합니다.골아세포의 표면 결합 RANKL을 통해 골아세포의 표면 결합 수용체 활성제인 핵 인자 카파-B(RANK)를 활성화함으로써 골아세포 활동이 트리거됩니다.최근의 연구는 산후 뼈에서 골세포가 RANKL을 조절하는 [10][11][12][13]뼈 리모델링의 주요 공급원이라는 것을 보여준다.다른 세포 유형에서 파생된 RANKL은 류마티스 관절염과 같은 염증을 수반하는 조건과 다발성 골수종과 같은 암으로 인한 용혈성 병변에서 뼈 손실을 일으킨다.

유전자와 발현

RANKL은 (1) 삼량체 트랜스막 단백질, (2) 1차 분비 형태, (3) 잘린 엑토도메인 [14]중 하나로 이루어진 3가지 분자 형태로 발현할 수 있다.RANKL은 TNF 패밀리의 일부로 식별되며, RANKL은 TNF 리간드 슈퍼 패밀리 멤버인 TNFSF11로 분류됩니다.RANKL은 314개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 원래 5개의 [15][16]엑손이 포함된 유전자 배열을 가지고 있다고 기술되었다.엑손 중 엑손1은 세포내 및 막간전단백질 도메인을, 엑손2-5는 세포외 [15]도메인을 각각 부호화하였다.RANKL의 세포외 도메인은 구조적 호몰로지 측면에서 다른 TNF 패밀리 멤버와 유사하며 세포 [15]표면에서 분리할 수 있다.A인산화효소 앵커단백질 11(AKAP11)의 기능 및 중요성은 현재 알려져 있지 않지만, AKAP11은 RANKL [16]유전자를 가진 모든 종에 대해 RANKL에서 바로 업스트림이다.AKAP11의 업스트림은 RANKL 표현 수준을 규제하는 복잡한 조절 프로세스가 있음을 시사하는 경우가 있습니다.

기능.

RANKL은 종양괴사인자(TNF) 사이토카인 패밀리의 일원입니다.골수 계통의 세포에서 RANK에 결합하고 골세포 분화 및 활성화의 핵심 인자로 기능합니다.또한 LANKL은 주로 골아세포 계통의 세포에서 분비되는 단백질인 골단백질에도 결합할 수 있으며, RANKL은 RANKL이 RANKL에 결합하는 것을 방지함으로써 골아세포 형성의 유력한 억제제이다.RANKL은 면역계에서의 기능을 가지며, T조력세포에 의해 발현되어 수지상세포의 성숙에 관여하는 것으로 생각된다.그것은 수상세포 생존인자이며 T세포 의존성 면역반응을 조절하는데 도움을 준다.T세포 활성화는 RANKL 발현을 유도하고 골아세포 형성과 뼈 손실을 증가시킬 수 있다.RANKL은 또한 SRC 키나제 및 종양 괴사인자 수용체 관련 인자 6(TRAF6)을 포함한 시그널링 복합체를 통해 항아포토시스 키나제 AKT/PKB를 활성화시킬 수 있으며, 이는 RANKL이 아포토시스 [17]조절에 역할을 할 수 있음을 나타낸다.면역에서 RANKL의 또 다른 역할은 림프절에 있는 사인파 대식세포에서 발견되어 림프 전달 [18]항원에 대한 면역체계를 경고하였다.대식세포 분화를 위해 RANKL을 통해 직접 신호를 보내는 것 외에, RANKL은 이러한 특화된 면역 세포를 위한 [18]틈새 환경을 만들기 위해 인접한 림프 내피 세포를 활성화한다.

동물 모형

생쥐에서 관련 유전자의 표적 교란은 심각한 골편도와 골아세포 부족을 초래했다.RANKL 또는 그 수용체 RANK가 불활성화된 결핍 쥐는 T와 B 림프구의 초기 분화에 결함을 보였으며,[9][17] 임신 중 폐포 유방 구조를 형성하지 못했다.임신 중 RANK-RANKL 시그널링은 골격 칼슘 방출을 조절하는 데 중요한 역할을 했으며, 이는 유방 [9]세포에서 증식을 자극하는 호르몬 반응에 기여하였다.결국, 손상된 폐포 유방 구조가 [9]태아의 죽음을 초래했다.골다공증을 앓고 있는 사람들은 종종 심부전과 같은 심혈관 장애를 가지고 있다.일부 연구는 RANK-RANKL 경로가 칼슘 방출과 항상성을 조절하기 때문에 RANK-RANKL 신호가 심혈관계 시스템에 역효과를 줄 수 있으므로 골다공증과 심혈관계 [9]결핍 사이의 양성 상관관계에 대한 설명이 필요하다고 제안한다.

암에서의 역할

1차 종양은 일반적으로 뼈로 전이된다.유방암과 전립선암은 일반적으로 [19]뼈 안에 2차 암을 유발할 가능성이 더 높다.스티븐 파젯의 씨앗과 토양 이론은 뼈의 미세 환경이 2차 종양이 자라기에 충분한 '토양'을 만들어 낸다는 것을 암시한다.일부 연구는 RANKL의 발현을 통해 암세포 이동에 영향을 미칠 수 있는 충분한 미세 환경 조건(즉, 만성 림프구 백혈병(CLL)과 다발성 골수종)[20]을 허용한다고 제안한다.다발성 골수종 환자 중 LANKL 활동이 크게 증가했다.실제로 LANKL 표면발현과 분비된 LANKL 발현이 각각 [20]80%, 50% 증가한 것으로 보고되었다.따라서 RANKL은 암 유발 골손실의 핵심 신호 조절제로 간주된다.

악순환 가설에 따르면 2차 종양세포가 뼈로 이동한 뒤 종양세포는 골아세포 혈통세포에 작용하는 사이토카인과 성장인자를 분비한다.골아세포는 RANKL의 조절을 통제하기 때문에, 사이토카인과 성장 인자를 통한 자극은 종종 뼈 형성을 감소시키면서 RANKL의 발현을 증가시키기 위해 골아세포를 자극할 것입니다.추가적인 LANKL 매개 골세포 빈도 및 활성은 궁극적으로 종양 성장과 뼈 파괴 활동을 증가시킬 수 있는 성장 인자 또는 매트릭스 파생 인자의 분비를 증가시킵니다.

임상적 의의

RANKL은 골아세포 형성과 활동을 자극하는 기능을 통해 뼈의 재흡수와 전체적인 골밀도의 중요한 매개체입니다.RANKL의 과잉 생산은 류마티스 관절염과 건선성 관절염과 같은 다양한 퇴행성 골질환과 관련이 있다.퇴행성 골질환 외에도, 뼈 전이는 또한 암 환자의 삶의 질을 현저히 떨어뜨릴 수 있는 통증과 다른 비정상적인 건강 복합체들을 유발할 수 있다.뼈 전이의 결과로 나타나는 이러한 합병증의 예로는 고칼슘혈증, 병리학적 골절, 척수 [21]압박 등이 있다.일부 연구 결과는 또한 일부 암세포, 특히 전립선 암세포가 뼈 리모델링의 증가를 촉진하고 궁극적으로 전체적인 뼈 [21]생성을 증가시킬 수 있다는 것을 암시한다.뼈 리모델링과 뼈 생산의 증가는 뼈 전이의 전반적인 성장을 증가시킨다.뼈 리모델링의 전반적인 제어는 RANKL과 수용체 또는 미끼 수용체(RANK 및 OPG)[21]의 결합에 의해 조절된다.

데노스마브

주요 기사:데노스마브

Denosumab은 RANKL에 대한 FDA 승인 완전 인간 모노클로널 항체로, 폐경 후 골다공증(PMO)[21][22]을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 임상시험 전 단계에서 처음 사용되었다.FDA 임상시험의 3단계인 데노수맵에서는 (1) 뼈의 회전율을 낮추고 (2) PMO 인구의 골절을 줄이며 (3) 뼈 미네랄 [21]밀도를 높이는 것으로 나타났다.항RANKL 항체 데노수맵도 암 환경에서의 사용이 승인되어 있으며, 그러한 징후에서는 Xgeva로 표시된다.전립선과 유방암 모두에서 데노수맵은 암 치료로 인한 골손실을 [21]감소시키는 것으로 나타났다.

전립선암

HALT-prostate 암 시험(NCT00089674)에는 현재 안드로겐 결핍 [23]치료를 받고 있는 1468명의 비전립선암 환자가 포함되었다.무작위로 선택된 환자에게 데노수맵 60mg 또는 칼슘 및 비타민D 보충제를 투여했다.이는 치료로 인한 골손실 [21]예방 효과를 측정하기 위해 수행되었다.데노수맵 60mg을 투여받은 환자는 골밀도가 +5.6% 증가했고 [21]골절률이 1.5% 감소했습니다.

또 다른 임상시험(NCT00321620)이 확립되어 졸레드론산에 [24]비해 데노수맵의 안전성과 유효성을 확인하였습니다.이 실험에서 그들은 1901명의 뼈 전이성 전립선 환자를 이용했는데, 이 환자들 역시 다른 골질환 합병증으로 고통받고 있었다.다시 환자를 무작위 추출하여 일부 환자에게 데노수맵 120mg 또는 졸레드론산 [21]4mg을 투여했다.120mg의 데노수맵을 투여받은 환자(4mg의 졸레드론산을 투여받은 환자보다)는 저칼슘혈증, 뼈 회전 마커 uNTX에 대한 저항력, 병리학적 골절과 척수 [21]압박 모두에서 지연 반응을 보였다.그러나 두 임상 그룹의 생존율은 비슷했다.[21]

유방암

호르몬 수용체 양성 유방암 환자는 골감소증이나 골다공증과 같은 합병증의 위험이 상당히 높아집니다.유방암 환자 3명 중 2명은 호르몬 수용체 [25]양성이다.지난 몇 년 동안, 데노수맵은 주로 유방암에 걸린 사람들 중 많은 인구가 뼈 합병증의 영향을 받기 때문에 임상 시험에서 사용되어 왔다.

252명의 환자가 HALT-BC 임상시험(NCT00089661이라고도 함)에 등록되었습니다.비타민 D와 칼슘 보충제를 복용하는 것 외에, 환자의 절반은 데노수맵 60mg을 무작위로 투여받았고 나머지 절반은 [21][26]위약을 투여받았다.데노수맵을 투여받은 환자들은 생존율에 큰 변화가 없이 [21]요추골 미네랄 밀도가 증가하고 뼈 회전률 지표가 감소하였다.

NCT00321464는 또 다른 단계 III [27]RCT입니다.이 시험에서는 NCT00321620(프로스테이트)과 마찬가지로 denosumab 대 zoledronic acid의 안전성과 유효성을 측정했습니다.두 그룹 모두 비슷한 생존율과 부작용 [21]빈도를 보였다.

다발성 골수종

다발성 골수종으로 진단된 환자는 골아세포의 활성 및/또는 형성의 증가 및/[20][21]또는 골아세포의 활성 감소로 인해 뼈 합병증이 발생할 확률이 약 80-100%이다.2단계 임상시험에서 데노수맵은 RANKL/[21]RANK 경로를 차단하여 뼈 회전 마커를 감소시켰다.이 시험이 완료되면 다발성 골수종 또는 진행성 암을 가진 1176명의 환자가 3단계 임상시험(NCT00330759)[28]에 들어갔다.NCT00330759 실험의 주요 목적은 120mg의 데노수맵을 투여받은 환자와 4mg의 졸레드론산을 투여한 환자의 효과를 비교하는 것이었습니다.이 실험 결과 데노수맵을 투여받은 환자는 한 달 동안 병리학적 골절과 척수 압박이 감소했지만 시간이 지날수록 데노수맵은 뼈 [21]합병증이 현저하게 지연된 것으로 나타났다.유방암과 전립선암 모두에서 데노수맵 또는 졸레드론산 그룹의 환자 모두 유사한 부작용과 생존율을 [21]보였다.

아세트산메드록시프로게스테론

주요 기사:아세트산메드록시프로게스테론

폐경이 있는 여성들은 골다공증을 예방하고 갱년기 [29]증상을 줄이기 위해 다양한 종류의 폐경 후 호르몬 치료를 받아왔다.메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)는 합성 프로게스틴으로 일반적으로 피임약으로 사용되거나 자궁내막증이나 골다공증에 대한 호르몬 치료제로 사용되었다.최근 연구에 따르면 MPA를 사용하면 RANKL의 [29]발현 증가로 인해 유방암에 걸릴 위험이 증가한다. MPA는 유방-글랜드 상피 세포에서 RANKL의 상당한 유도를 유발하는 반면 RANKL의 삭제는 MPA로 인한 유방암 발생률을 감소시킨다.따라서 RANKL의 억제는 유방암의 [30][31]예방과 치료에 잠재력이 있다.

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레퍼런스

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추가 정보

외부 링크

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